Antonio Jesús Bellón Alcántara. Doctor y Académico Correspondiente de Medicina Especialista en Medicina Interna y Aparato Digestivo Premio del Colegio de Médicos y de la Academia de Medicina y Cirugía.
CASO CLÍNICO
Mujer de 27 años que acude por vez primera a mi consulta en fecha 06/07/2001 por habérsele detectado positividad del antígeno de superficie del VHB (HBsAg). No refiere antecedentes de hepatopatía, transfusiones ni consumo de drogas. Se encuentra asintomática. Es bebedora de fin de semana. Antecedentes familiares: sin interés, no siendo su madre portadora del VHB lo cual, en principio, aleja la sospecha de la transmisión vertical (de la madre al hijo en el momento del parto).
En la analítica de fecha 10/07/2001 destaca: TGO, TGP, bilirrubina, gamma-GT, fosfatasa alcalina, alfa-fetoproteína: normales. Anti-VHA IgG: +; HBsAg: +; anti-HBs: (-); anti-HBc IgG: +; HBeAg: (-); anti-HBe: +; anti-VHD: (-); anti-VHC: (-); DNA-VHB cuantificado (hibridación molecular): no se detecta; anti-VIH 1-2: (-). Ecografía-doppler hepática y abdominal: normal. No hipertensión portal.
En fecha 07/07/2008 se detecta por primera vez por PCR (reacción en cadena de la polimerasa) el DNA-VHB: 996 UI/mL; esta carga viral está dentro de los parámetros aceptados para un portador inactivo del VHB (<2.000 UI/mL). A lo largo del seguimiento posterior, las diferentes cargas virales fueron: 2.510, 670, 97, 72, 1.421, 526, 1.070, 920, 1.466, 6.088, 4.796, 1148, 2.364 UI/mL.
DISCUSIÓN
Se trata de una paciente sin antecedentes personales ni familiares de interés que, sin embargo, tiene evidencias analíticas de haber tenido infección previa por el VHA y VHB, habiendo curado la hepatitis A, pero permaneciendo infectada por el VHB, en fase de portador inactivo del VHB (figura 1).
Desde el año 2001 hasta la actualidad la venimos revisando cada 6 meses a fin de detectar precozmente una eventual reactivación viral, progresión de la enfermedad hepática, evolución a cirrosis o desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC). Como puede comprobarse, la carga viral ha variado en las sucesivas determinaciones, habiendo rebasado, en varias ocasiones, el umbral de 2.000 UI/mL, sin que por ello se haya producido una verdadera reactivación, ya que espontáneamente ha vuelto a bajar, las transaminasas se han mantenido dentro de la normalidad, el HBe Ag ha permanecido negativo y el anti-HBe positivo. Durante la época en que la carga viral se elevó por encima del umbral de 2.000 UI/mL, nuestra postura fue la de hacer un seguimiento más estrecho por si fuera necesario iniciar tratamiento farmacológico con Entecavir o Tenofovir. Por el momento no ha sido necesario adoptar dicha determinación.
¿Pero, a qué pueden deberse estas oscilaciones de la carga viral superando en varias ocasiones el umbral correspondiente a un portador inactivo? A fin de aclarar esta cuestión hemos preguntado a nuestro asistente de IA Liver-AI, que la Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH) pone a disposición de todos sus socios. En resumen, nos ha contestado lo siguiente:
<<Las oscilaciones observadas en la carga viral del VHB, incluso en el rango de portador inactivo, pueden atribuirse a una combinación de factores, tanto biológicos como analíticos, relacionados con la técnica de PCR:
1.-Variabilidad biológica intrínseca: El VHB es un virus con un ciclo replicativo complejo. Incluso en el estado de portador inactivo, puede haber fluctuaciones menores en la actividad transcripcional y replicativa del cccDNA (ADN circular covalentemente cerrado) en los hepatocitos, lo que se traduce en pequeñas variaciones en los niveles de viriones circulantes. Sin embargo, estas fluctuaciones rara vez exceden de forma sostenida los umbrales definitorios de la fase inactiva sin otros marcadores de actividad.
2.-Variabilidad analítica de la técnica de PCR cuantitativa: Todos los ensayos de PCR cuantitativa, independientemente de su sofisticación (qPCR, dPCR), tienen una imprecisión inherente. El coeficiente de variación (CV) es una medida de la reproducibilidad del ensayo, y para la cuantificación de HBV DNA, este puede oscilar entre un 15% y un 30% en rangos de concentración clínicamente relevantes.
3.-Variabilidad inter-ensayo e intra-ensayo: La variabilidad intra-ensayo se refiere a las diferencias entre réplicas de la misma muestra en la misma corrida, mientras que la variabilidad inter-ensayo se refiere a las diferencias entre mediciones de la misma muestra en diferentes corridas o en diferentes días. Factores como la calibración de los equipos, la preparación de reactivos, la calidad de los cebadores y sondas, y la temperatura del termociclador pueden contribuir a esta variabilidad.
*Errores pre-analíticos: Aunque no directamente relacionados con la técnica de PCR en sí, factores como la toma de muestra (volumen, anticoagulante), el transporte, el almacenamiento (temperatura, tiempo hasta la extracción) y la extracción del DNA viral pueden influir significativamente en la cantidad final de DNA disponible para la amplificación.
*Cambio de plataforma o laboratorio: Si a lo largo del seguimiento se han utilizado diferentes plataformas de PCR (ej. Abbott RealTime, Roche Cobas TaqMan, etc.) o se han procesado las muestras en distintos laboratorios, las diferencias en los métodos de extracción, los cebadores, las sondas, los estándares de calibración y los algoritmos de cuantificación pueden introducir una variabilidad significativa en los resultados.
En conclusión, es altamente probable que las oscilaciones observadas en la carga viral del VHB de esta paciente, en ausencia de otros marcadores de actividad hepática se deban, en gran medida, a la variabilidad intrínseca de la técnica de PCR cuantitativa, sumada a las pequeñas fluctuaciones biológicas esperables en un portador inactivo. La interpretación de estos valores debe hacerse siempre en el contexto clínico global del paciente>>.
Aclarada esta cuestión, debemos añadir que la reactivación del VHB es una complicación significativa en portadores inactivos y se caracteriza por un aumento del ADN del VHB (> 2.000 UI/mL) y una elevación de ALT (> 2 veces el límite superior de la normalidad o > 100 U/L), pudiendo acompañarse de serorreversión de anti-HBe a HBeAg positivo en algunos casos, o persistencia de anti-HBe en otros (mutantes precore). Los factores de riesgo incluyen:
- Inmunosupresión: Quimioterapia, corticosteroides, agentes biológicos (anti-TNF-α, rituximab), trasplante de órganos. La profilaxis antiviral es obligatoria antes de iniciar terapia inmunosupresora.
- Co-infección por otros virus hepatotropos: VHC, VHD, VIH.
- Consumo de alcohol.
- Enfermedades hepáticas concomitantes: Esteatosis hepática metabólica, etc.
Ante la sospecha de reactivación, se debe confirmar con determinaciones seriadas de ADN cuantitativo del VHB y ALT, y considerar el inicio de terapia antiviral.
Indicaciones de tratamiento en portadores inactivos.
En general, los portadores inactivos no requieren tratamiento antiviral. Sin embargo, existen situaciones específicas que lo justifican:
- Reactivación del VHB: Como se mencionó anteriormente, una reactivación confirmada es indicación para iniciar tratamiento con análogos de nucleós(t)idos potentes con alta barrera genética (tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida o entecavir).
- Inmunosupresión iatrogénica: Antes de iniciar cualquier régimen inmunosupresor (quimioterapia, biológicos, corticoides sistémicos prolongados, trasplante), se debe iniciar profilaxis antiviral para prevenir la reactivación del VHB, independientemente del nivel basal de ADN del VHB. La duración de la profilaxis se extiende generalmente durante el período de inmunosupresión y varios meses después de su finalización.
- Hepatitis D Crónica: Si se detecta co-infección por el VHD, el manejo se centrará en el VHD, ya que domina la patogenia.
- Desarrollo de hepatocarcinoma (CHC) o cirrosis descompensada: Si el paciente desarrolla CHC o cirrosis descompensada, el tratamiento antiviral está indicado para suprimir el VHB y mejorar el pronóstico, incluso si previamente era considerado un portador inactivo.
A nivel mundial existen unos 380 millones de portadores del VHB, que presentan una incidencia de CHC en fases no cirróticas del 0,4-0,6%, y en fase de cirrosis del 2%. En total, el 1,5% de los pacientes con VHB desarrolla un CHC, lo que representa un riesgo de padecer el tumor de 250:1 con respecto a la población general (Moya,2002); este riesgo es mayor en los pacientes que adquieren la infección en la infancia que en los que la adquieren en la edad adulta.
El VHB es reconocido como un carcinógeno de clase I por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC), lo que subraya su potente capacidad oncogénica, principalmente en el desarrollo del carcinoma hepatocelular (CHC). La oncogenicidad del VHB es un proceso multifactorial y complejo, que involucra tanto mecanismos directos mediados por proteínas virales y la integración del ADN viral, como mecanismos indirectos derivados de la inflamación crónica y la regeneración hepatocelular sostenida. El VHB, por tanto, puede conducir al CHC por una doble vía, ya sea por mecanismo directo, como ocurre en los portadores inactivos del VHB, o bien a través del establecimiento de una cirrosis.
Consideraciones Adicionales:
- Asesoramiento y Educación: Es fundamental educar al paciente sobre la naturaleza de la infección, la importancia del seguimiento, las vías de transmisión y las medidas preventivas para evitar la diseminación (ej. no donar sangre, informar a contactos sexuales, uso de preservativos).
- Vacunación de Contactos: Los contactos domiciliarios y sexuales deben ser cribados y vacunados contra el VHB si carecen de anti-HBs (anticuerpos neutralizantes del VHB) a niveles de ≥ 10 mUI/mL (figura 2).
- Factores de Riesgo para CHC: Además de la cirrosis, otros factores de riesgo para CHC en portadores inactivos incluyen la edad (>40-50 años), el sexo masculino, antecedentes familiares de CHC, coinfecciones y genotipos virales específicos. Estos pacientes pueden requerir un cribado más riguroso.
- Pérdida de HBsAg: Aunque es infrecuente, la pérdida de HBsAg es el objetivo ideal. Se debe monitorizar anualmente en pacientes con niveles bajos de HBsAg.
En resumen, la gestión del portador inactivo del VHB es un proceso dinámico que requiere una vigilancia periódica y estratificada según el riesgo individual del paciente, con el fin de detectar precozmente la reactivación, la progresión de la enfermedad hepática y la aparición de CHC, y así poder intervenir terapéuticamente de forma oportuna.
